光遺傳方法宿主體內(nèi)控制細菌致病能力示意圖。 研究團隊供圖

你能想象，一個成年人身上的細菌總數(shù)，居然有100萬億嗎？

細菌數(shù)量之多、種類之繁，既是許多疾病的病原體，以接觸、消化道、呼吸道、昆蟲叮咬等傳方式讓人體感染疾病。同時，細菌也常被人們用于乳酪及酸奶和酒釀的制作、部分抗生素的制造、廢水的處理等，與我們的生活息息相關(guān)。

對于人類疾病預防而言，了解細菌如何感染人體，進一步對細菌感染行為進行調(diào)控至關(guān)重要。6月2日，中國科學院深圳先進技術(shù)研究院（以下簡稱深圳先進院）合成生物學研究所金帆團隊與黃術(shù)強團隊關(guān)于細菌感染的研究成果以封面文章的形式發(fā)表于ACS Synthetic Biology。研究團隊開發(fā)了基于銅綠假單胞菌的新型光敏蛋白YGS24，實現(xiàn)了用光學方法控制細菌對宿主的感染行為。中國科學技術(shù)大學博士研究生承心怡、深圳先進院研究助理蒲璐、中國科學技術(shù)大學博士研究生付生偉為文章的共同第一作者，研究員金帆和助理研究員楊帥為共同通訊作者。

該研究不僅實現(xiàn)對宿主體內(nèi)細菌致病能力的定量和時間控制，從而可以揭示其局部和系統(tǒng)對宿主健康和死亡的影響。新的技術(shù)的建立有望探索和發(fā)現(xiàn)致病菌新的致病機理，進而加速相關(guān)創(chuàng)新療法的開發(fā)。

細菌是如何感染宿主的？

細菌的感染往往呈現(xiàn)急性和慢性兩種模式。細菌的不同感染行為往往會對宿主體產(chǎn)生不同的影響。急性感染下，細菌會引起宿主急性的炎癥反應，而慢性感染下，細菌往往會形成生物被膜，對抗生素和宿主的免疫系統(tǒng)具有更強的耐受性，往往不易根治。

研究團隊選取了常見的機會性致病菌——銅綠假單胞菌作為研究模型，用以探索調(diào)控細菌感染行為的新方式。

“銅綠假單胞菌是一種對人體和動植物均有潛在致病性的革蘭氏陰性菌，它的臨床分離率較高。對于免疫受損的病人、皮膚或黏膜受損的病人，如患有囊性纖維化、支氣管擴張癥、中性粒細胞減少癥、艾滋病的病人以及燒傷、器官移植的病人來說，銅綠假單胞菌感染具有很高的發(fā)病率和致死率。因此，建立新的方法對其致病性進行研究不僅具有臨床意義，還具有開創(chuàng)性的科學意義?！闭撐墓餐ㄓ嵶髡邨顜洷硎?。

有別于傳統(tǒng)利用化學誘導物進行基因表達調(diào)控的細菌調(diào)控手段，研究團隊利用光遺傳學調(diào)控的方式，基于銅綠假單胞菌的GacS蛋白和GacA蛋白組成的雙組分系統(tǒng)，開發(fā)了新型光敏蛋白YGS24。

“GacS-GacA雙組分系統(tǒng)在銅綠假單胞菌急性和慢性感染模式的切換上有著關(guān)鍵性的調(diào)控作用。GacS蛋白通過調(diào)節(jié)GacA蛋白的磷酸化程度對下游致病相關(guān)基因進行調(diào)控。當GacA蛋白的磷酸化水平高時，細菌傾向于形成生物被膜，慢性感染相關(guān)基因的表達被促進；而當GacA蛋白的磷酸化水平低時，細菌更傾向于表達與急性感染模式相關(guān)的基因。我們以YGS24蛋白取代細菌中原有的GacS蛋白，構(gòu)建了YGS24-GacA光控系統(tǒng)，對銅綠假單胞菌的感染行為進行精確的光調(diào)控?！睏顜浗忉尩?。

利用構(gòu)建的YGS24-GacA光控系統(tǒng)，研究團隊在 “致命麻痹”和“緩慢殺戮”的秀麗隱桿線蟲—銅綠假單胞菌致病模型中，成功實現(xiàn)了細菌對線蟲的致病能力的藍光調(diào)控。此外，通過該光控系統(tǒng)，利用顯微鏡技術(shù)和微流控技術(shù)，成功實現(xiàn)了對秀麗隱桿線蟲腸腔內(nèi)銅綠假單胞菌致病調(diào)控回路的原位光誘導。

“YGS24光敏蛋白的研發(fā)，擴充了光遺傳學的工具庫，也是在銅綠假單胞菌中開發(fā)的第一個光敏蛋白。它將推動光遺傳學在微生物研究領(lǐng)域的發(fā)展，還將在細菌感染行為相關(guān)的基礎(chǔ)研究中發(fā)揮獨特的作用。”楊帥表示。

下一步，研究團隊計劃利用該技術(shù)，結(jié)合線蟲感染實驗，通過光遺傳學方法建立定量關(guān)系模型和真實波動環(huán)境下的致病感染模型。通過建立更高分辨率的顯微追蹤照明系統(tǒng)，對線蟲腸道特定部位的細菌進行誘導，研究不同位置的局部感染導致的致病性差異，最終探究新的感染機制和宿主相互作用，為治療銅綠假單胞菌感染提供新的思路。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1021/acssynbio.1c00075


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