出品：科普中國

作者：李娟（生物學博士）

監(jiān)制：中國科普博覽

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隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快，肥胖、糖尿病等代謝性疾病的發(fā)病率逐年上升，嚴重威脅著人類的健康與壽命。因此，尋找有效的飲食干預措施以改善健康狀況、延長壽命成為研究熱點。

作為一種通過減少熱量攝入來延緩衰老、預防疾病的方法，卡路里限制（Caloric Restriction, CR）已在多個物種中（比如線蟲、果蠅、小鼠）顯示出壽命延長效果。

然而，長期嚴格的卡路里限制（比如每日25%熱量限制法：假設某人每日消耗2000千卡，將熱量攝入減少到1500千卡）對人類來說往往難以堅持，因此，間歇性禁食作為一種更靈活的飲食限制方式逐漸進入人們的視野。

間歇性禁食（Intermittent Fasting, IF）通過在一定時間內(nèi)限制食物攝入，而在其他時間自由進食。比如5:2法，每周選擇兩天限制熱量攝入，其余五天正常飲食；或16/8法，每天將進食時間限制在8小時內(nèi)，其余16小時禁食，旨在模擬自然界的覓食模式，從而激發(fā)生物體的生理適應機制。然而，關于卡路里限制和間歇性禁食在健康老齡化和長壽方面的具體影響，尚缺乏系統(tǒng)的研究。

飲食限制確實能夠延長小鼠壽命

為了深入探究卡路里限制和間歇性禁食對健康和壽命的影響，美國杰克遜實驗室的研究人員設計了一項規(guī)模宏大、歷時長久的小鼠實驗，該成果于2024年10月9日發(fā)表在頂級學術期刊《自然》上。

文章截圖

這是有史以來關于飲食限制的最大型動物研究。

研究人員選取了960只基因多樣化的雌性小鼠作為研究對象，這些小鼠來自不同的遺傳背景，能夠更好地反映遺傳多樣性，使實驗結(jié)果更具普遍性。

為何選擇雌性小鼠，可能有讀者會好奇。主要是因為大規(guī)模飼養(yǎng)條件下，雌性小鼠的行為和生理狀態(tài)更穩(wěn)定，實驗條件也更容易控制，雄性小鼠在群體飼養(yǎng)時常有攻擊行為，尤其是在禁食的狀態(tài)下。

小鼠被隨機分配到五種不同的飲食組中，分別是不限制獲得食物（Ad Libitum, AL）、每周禁食一天（1D）、每周連續(xù)禁食兩天（2D）、食物攝入基線的20%（20% CR）或40%（40% CR）的卡路里限制。

除了測量壽命外，研究人員還進行了數(shù)項縱向評估。他們記錄了小鼠每周的體重變化，每6個月就會評估一次小鼠的虛弱程度、抓地能力和體溫。全面的年度檢查包括代謝籠分析（看看小鼠是怎么利用食物和氧氣的）、身體成分檢測（肌肉和脂肪的比例）、超聲心動圖、車輪運行測試（運動）、轉(zhuǎn)子測試（平衡能力）、聲學測試、膀胱功能檢查、空腹葡萄糖測量、免疫細胞分析和全血分析、虛弱指數(shù)測定以及疾病指標（如炎癥、腫瘤等）。

通過全面評估和深入分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，兩種飲食限制形式——卡路里限制和間歇性禁食都能延長小鼠的壽命，其效果與限制程度成正比：減少40%的卡路里比減少20%的卡路里的小鼠能更長地延長壽命；卡路里限制對延長壽命的效果比間歇性禁食的效果更為顯著。

但是！飲食限制對小鼠壽命的影響復雜而多元

飲食限制對壽命的影響機制非常復雜，主要體現(xiàn)在以下幾個方面：

體重與壽命：這項研究發(fā)現(xiàn)，兩種飲食限制形式對小鼠的體重和身體成分產(chǎn)生了顯著影響。無論是卡路里限制還是間歇性禁食，小鼠的體重下降程度都與限制程度成正比。飲食限制程度越高，體重下降越明顯。

壽命與體重的研究結(jié)果顯示，早期小鼠的壽命與干預前體重呈負相關，即體重越高的小鼠壽命越短，但這種相關性隨年齡增長而逐漸減弱，并在兩年后轉(zhuǎn)為正相關，即晚年體重越高的小鼠壽命越長。

值得注意的是，無論小鼠的體重如何，卡路里限制對延長壽命的程度都是一樣的，但是對于早期體重較高的小鼠來說，間歇性禁食并沒有延長壽命的功效。

代謝健康與壽命：兩種飲食限制形式都可以降低小鼠空腹血糖水平，降低能量消耗和體溫。然而，這些代謝指標與壽命之間并沒有明顯的關聯(lián)。這意味著，飲食限制可能通過其他途徑來延長壽命，而不是僅僅通過改善代謝指標。

小鼠多項健康指標也受到飲食限制的影響，如虛弱指數(shù)、腫瘤發(fā)病率、腹部脹大、葡萄糖穩(wěn)態(tài)、能量消耗、體溫和代謝靈活性等，但僅有虛弱指數(shù)與壽命密切相關。虛弱指數(shù)是一個衡量與年齡相關的健康缺陷的指標，例如脊柱彎曲或者行動不便。這與人群中觀察的現(xiàn)象是一致的。研究發(fā)現(xiàn)，飲食限制可以降低這些缺陷的發(fā)生率，從而改善健康狀況并延長壽命。

這兩種飲食限制對小鼠健康的影響有所不同。40%的卡路里限制雖然具有最強的延長壽命效果，但也可能導致體重下降和免疫系統(tǒng)的變化，從而增加感染風險——提示極端節(jié)食對人類的潛在負面影響。相比之下，間歇性禁食對小鼠的健康影響則更加溫和，但并非所有小鼠都能從中受益，特別是那些干預前體重較高的小鼠。

血液指標與壽命：

免疫細胞：隨著年齡的增長，小鼠體內(nèi)的免疫細胞子集會發(fā)生一系列變化。具體來說，B細胞、效應T細胞和炎癥單核細胞的相對比例會逐漸增加，而淋巴細胞、成熟自然殺傷性（NK）細胞和嗜酸性粒細胞的總比例則會下降。這些變化與人類的變化相似，表明這些免疫細胞的變化可能是衰老過程中的一種普遍現(xiàn)象。

然而，當小鼠接受不同程度的飲食限制（如40%的卡路里限制）時，它們的免疫細胞頻率發(fā)生了顯著變化。特別是成熟NK細胞、嗜酸性粒細胞、循環(huán)B細胞和炎癥單核細胞的頻率受到了深遠影響。這些變化提示我們，飲食限制可能通過調(diào)節(jié)免疫細胞的功能和數(shù)量，從而影響生物體的壽命。

淋巴細胞：總循環(huán)淋巴細胞的百分比與壽命呈正相關，這意味著，淋巴細胞數(shù)量較多的小鼠往往擁有更長的壽命。進一步的分析還表明，生理靜止狀態(tài)的細胞（如CD4+和CD8+幼稚T細胞和未成熟的NK細胞）也與壽命呈正相關。

這些細胞通常處于未激活或未成熟狀態(tài)，具有更強的增殖和分化潛力，從而可能在應對外界挑戰(zhàn)時發(fā)揮更為重要的作用；相反，顯示激活或成熟表型的免疫細胞（如CD4+和CD8+效應T細胞和CD11+記憶B細胞）則通常與壽命縮短有關。這些細胞已經(jīng)經(jīng)歷過激活和分化過程，其功能和數(shù)量有限，從而降低了生物體的應激復原力和抵抗力。

紅細胞：隨著年齡的增長，小鼠的紅細胞數(shù)量、血紅蛋白含量和紅細胞壓積會逐漸減少，而紅細胞分布寬度（RDW）和血紅蛋白分布寬度（HDW）則會增加。這些變化反映了紅細胞形態(tài)和功能的異質(zhì)性增加，可能與衰老過程中的生理變化有關。這些變化在老齡化的人類中也存在，其中貧血是一個常見問題。

值得注意的是，飲食限制對紅細胞特征也有顯著影響。特別是40%的卡路里限制小鼠和間歇性禁食小鼠的RDW發(fā)生了顯著變化。RDW作為紅細胞體積變化系數(shù)的指標，其增加可能與紅細胞老化、破壞或生成異常有關。

這么多的因素和結(jié)果，其中到底有哪些聯(lián)系？

由上面的發(fā)現(xiàn)可以看出，與壽命相關的身體特征例如體重、代謝率和能量消耗都受到飲食限制的影響。為了弄清楚飲食限制是如何影響壽命，研究人員使用了一種叫做“多變量網(wǎng)絡分析”的方法，構(gòu)建了一個龐大的關系網(wǎng)絡來揭示這些特征之間的復雜聯(lián)系。

他們發(fā)現(xiàn)，飲食限制對壽命的影響是多方面的，既有直接作用，也有間接作用，而且這些作用有時是相反的（既有延長壽命的途徑，也有縮短壽命的途徑）。

飲食限制會直接影響壽命，例如通過降低體重和紅細胞分布寬度（RDW），這部分影響占61%。同時，飲食限制也會通過影響代謝特征和免疫系統(tǒng)等生理過程間接影響壽命，這部分影響占39%。

研究人員對近千只小鼠進行了基因測序，并研究了基因和飲食對壽命的影響。盡管飲食限制對小鼠的壽命和健康有著顯著影響，但研究人員發(fā)現(xiàn)，遺傳對壽命的影響比飲食干預更大。

結(jié)果顯示，基因解釋了大約23.6%的壽命影響，而飲食只解釋了7.4%。即使在小鼠中實施了相同的飲食限制干預，不同遺傳背景的小鼠對干預的反應也存在顯著差異。有趣的是，隨著年齡的增長，基因?qū)勖挠绊懼饾u減弱，而飲食的影響逐漸增強。這可能是因為隨著年齡的增長，環(huán)境和生活方式對健康的影響越來越大。

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)了一個與壽命相關的基因位點，位于小鼠18號染色體上。這個基因位點解釋了大約4.34%的遺傳壽命影響，相當于總遺傳效力的23.4%。有75%之多的遺傳效力仍未得到解釋，但這為我們理解壽命的遺傳基礎提供了重要線索。

有趣的是，紅細胞分布寬度也受上述基因位點的影響，它是衡量紅細胞大小變異性的指標，也與貧血風險相關，這說明紅細胞的健康可能與壽命有關。

這些結(jié)果表明，遺傳因素在決定壽命方面起著至關重要的作用，飲食干預雖然能在一定程度上延長壽命，但其效果仍然受到遺傳背景的制約。

請注意，改善健康并不等同于延長壽命

這些發(fā)現(xiàn)為我們提供了評估飲食限制效果的新視角，飲食限制與壽命之間的復雜關系在以下方面有所體現(xiàn)：

首先，飲食限制引起的小鼠體重的減輕和脂肪含量的降低，并非總是對壽命有益，這表明飲食限制不足以抵消肥胖的負面影響。研究顯示，在某些情況下，保持一定水平的體重和脂肪含量反而與更長的壽命相關，這與傳統(tǒng)觀念“越瘦越健康”的觀點相悖，揭示了飲食限制與壽命關系的復雜性。

其次，飲食限制對小鼠的代謝特征產(chǎn)生了深遠影響。飲食限制引起的常見生理適應，包括降低空腹血糖、減少能量消耗和呼吸商數(shù)的振蕩，然而，這些生理適應并不能準確預測飲食限制組的壽命，這表明，飲食限制誘導的代謝特征變化可能有益于健康，但未必直接導致壽命的大幅延長。

健康與壽命之間的關聯(lián)并不顯著，提示改善健康并不等同于延長壽命。相反，一些與免疫和血液學相關的特征卻與壽命密切相關。例如，高淋巴細胞比例和低紅細胞分布寬度等指標在長壽小鼠中更為常見。這種發(fā)現(xiàn)對關注代謝功能的人類飲食干預研究中的生物標志物的選擇具有重要意義。

因此，與壽命密切相關的生理特征如保持體重穩(wěn)定、高淋巴細胞比例、低紅細胞分布寬度，以及晚年肥胖率低等指標，均與壽命延長呈正相關。這些特征被研究者稱為“生理復原力”——當小鼠面對限食的壓力時，身體適應壓力并復原的能力越強，壽命也越長。這些指標可以被視為長壽的主要生物標志物。

小鼠實驗對人類有什么啟示？

這項研究結(jié)果提示，人類對飲食限制的反應可能高度個性化，受遺傳背景的影響很大。這意味著，不同的人可能對飲食限制有不同的反應，需要根據(jù)個人情況制定個性化的飲食方案——這也是新晉學科精準營養(yǎng)學的研究內(nèi)容之一。

間歇性禁食和卡路里限制是否能延長人類的壽命，目前還沒有定論。由于人類和動物的代謝率存在差異，這兩種飲食限制形式在人類身上的效果可能與在小鼠身上不同。因此，我們需要更多的研究來深入探究其復雜生理影響。

參考文獻：

1.Di Francesco, A., Deighan, A.G., Litichevskiy, L. et al. Dietary restriction impacts health and lifespan of genetically diverse mice. Nature 634, 684–692 (2024).

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